Fragiele X

In 1943 werd een familie beschreven met een geslachtsgebonden (dat wil zeggen dat de aandoening vooral jongens treft), overervende vorm van mentale retardatie.

In 1969 werd ontdekt, dat dit syndroom gepaard ging met een eigenaardigheid van het X-chromosoom.

 

Wanneer cellen (bijvoorbeeld uit bloed of huid) van patiënten met het Fragiele-X-Syndroom worden gekweekt op een voedingsbodem met weinig foliumzuur, treedt in het X-chromosoom van een deel van de gekweekte cellen een breuk op aan het einde van de lange arm. Hier bevindt zich dus een “fragile site” een kwetsbare plek, waaraan het syndroom zijn naam ontleent.

In 1991 ontdekte men het FMR1 gen dat zich op die plek bevindt en de afwijking die het syndroom veroorzaakt.

Het DNA van dit gen codeert voor een deel van het FMRP eiwit, dat een belangrijke rol speelt in de hersenen.

DNA geeft die code aan door middel van de volgorde van vier chemische stoffen, A,G,C en T, die als letters in een alfabet fungeren. Reeksen van drie letters coderen telkens voor één bepaald aminozuur, één van de bouwstenen van een eiwit, dat dus opgebouwd wordt volgens de code van het DNA.

 

Bij het Fragiele-X-Syndroom is er een verandering ontstaan in het DNA van het FMR1 gen; de “letter” CGG heeft zich eindeloos gekopieerd en komt meer dan 230 keer achter elkaar voor (meer dan 230 “repeats”). Hierdoor kan het gen niet meer functioneren en treedt de stoornis op.

N.B. Ook bij de ziekte van Huntington doet zich dit voor: door een afwijkend gen op het 4e chromosoom ontstaat een abnormaal lange trinucleotide herhaling (CAG) op 4p16.3.
 

Het normale gen bevat tussen de 6 en de 55 “CGG –repeats".

Wanneer er tussen de 50 en de 200 “CGG-repeats” zijn (een "premutatie"), kan het gen nog functioneren, maar als het aantal repeats bij de vorming van de eicel toeneemt, wordt de mutatie doorgegeven en treedt het syndroom in de volgende generatie op.

Wanneer het FMR1-gen niet functioneert, zal er een tekort ontstaan aan het FMR1-protein, het eiwit waarvoor het codeert. Het ontbreken van dit eiwit lijkt er toe te leiden dat zenuwcellen te sterk reageren op bepaalde transmitters, met name glutamaat. Hiermee zal samenhangen dat de dendritische uitlopers bij het Fragiele-X-Syndroom afwijkend zijn.

 

Vrouwen hebben in iedere cel twee X chromosomen, mannen slechts één (en een Y-chromosoom). Bij vrouwen wordt in de meeste cellen één van de twee X-chromosomen inactief gemaakt. Daardoor is in de helft van de cellen een “gezond”X-chromosoom actief.

Vrouwen met Fragiele X hebben dus in de regel een veel minder ernstige handicap dan mannen en kunnen vaak een gezonde draagster zijn.

 

Mannen kunnen het beschadigde X-chromosoom alleen van hun moeder erven (van hun vader erven zij het Y-chromosoom).

Het patroon van gezonde draagsters, die aangedane zonen krijgen, heet “geslachtsgebonden” of “X-gebonden” overerving.

Een premutatie gaat niet gepaard met een verstandelijke beperking en kan generaties lang in een familie aanwezig zijn, zonder over te gaan in een mutatie. De overgang naar een mutatie van meer dan 230 repeats treedt alleen op bij doorgifte door een vrouw, die dan dus zelf in het geheel geen verschijnselen heeft.

 wikipedia