Prof. dr. W. Bitter, 'Wat een tering
secreet' (oratie; fragmenten) Compleet hier.
De eerste antibiotica,
zoals penicilline, hadden geen effect
op tuberculose, deze ‘koning van de infectieziektes’. Als je eigen
immuunsysteem niet in staat was de tuberculosebacterie in bedwang te houden was
je ten dode opgeschreven.
Een grote studie in 1948
liet zien dat bijna alle patiënten met longtuberculose die met streptomycine behandeld waren, in
eerste instantie een opmerkelijke verbetering vertoonden, maar deze verbetering was tijdelijk en het sterftepercentage in de met
streptomycine behandelde groep was even hoog als in de controlegroep.
Het duidelijkste verschil
tussen de tuberculosebacterie en gewone bacteriën ligt in de celenveloppe, de
laag die de bacterie afscheidt en beschermt tegen de buitenwereld. De
celenveloppe van de tuberculosebacterie is absoluut uniek. Hij bestaat uit een
dubbele membraan, die een zeer ondoordringbare laag vormt. Deze laag is
bijvoorbeeld 100 maal minder doorlaatbaar dan die van de E. coli bacterie.
De buitenste celmembraan is
opgebouwd uit een reeks exotische vetten of lipiden die tot nu toe vrijwel
nergens anders zijn gevonden. Een ondoordringbare celwand is een uitstekend
verdedigingsmiddel om ervoor te zorgen dat er geen ongewenste stoffen naar
binnen kunnen komen, maar wat als je als
bacterie nu stoffen naar buiten wil transporteren?
Oftewel, een beschermend
harnas is heel prettig in de strijd, maar minder prettig als je naar het toilet
moet! De meeste ziekteverwekkende bacteriën transporteren een groot aantal
eiwitten naar buiten, die nodig zijn om de werking van het menselijk
immuunsysteem te blokkeren of voor de aanhechting aan de juiste gastheercellen.
Deze uitgescheiden of
gesecreteerde eiwitten zijn over het algemeen groot en wateroplosbaar en zijn
dus niet makkelijk over een celmembraan te transporteren. Gewone bacteriën hebben daarom verschillende
eiwitsecretiesystemen ontwikkeld om deze eiwitten toch naar buiten te brengen
zonder dat er gaten vallen in hun celenveloppe. Tot nu toe zijn er een zestal
van die secretiesystemen ontdekt, genoemd type I tot en met type VI. Uit
genoomanalyse weten we dat de
tuberculosebacterie geen enkele van deze eiwitsecretiesystemen heeft. Omdat
deze bacterie ook nog eens een volstrekt ondoorlaatbare celenveloppe bezit werd
lange tijd gedacht dat de tuberculosebacterie maar weinig of misschien zelfs
helemaal geen eiwitten zou uitscheiden. Men vermoedde dat alle interacties met
de gastheer zouden lopen via de bijzondere lipiden van de celwand.
Dierproeven zijn helaas noodzakelijk om tuberculose te
begrijpen.
Dit komt omdat we gedurende een langere periode de interactie met cellen van
het immuunsysteem moeten bestuderen.
Hiervoor kozen we de
zebravis, een populair proefdier bij ontwikkelingsbiologen. Een extra voordeel
van de zebravis is dat we ook experimenten met zebravisembryo’ s konden
uitvoeren. Deze zijn doorzichtig, wat het mogelijk maakt om de gedragingen van
individuele fluorescerende bacteriën in een levende gastheer volgen. Hiermee
kunnen we proeven die in muizen een half jaar duren vaak terugbrengen tot een
week.
De groep uit Leiden heeft
onlangs een automatisch injectieapparaat gemaakt voor zebravisembryo’ s,
waardoor we in staat zijn om op grote schaal nieuwe antibiotica te testen.
Het is mijn overtuiging dat het gebruik van zebravissen een
ethisch en wetenschappelijk verantwoord model is voor tuberculose-onderzoek in
muizen.
Helaas moeten we zo af en
toe nog wel klassieke tuberculose onderzoekers overtuigen van de kracht van dit
model. Zij vergeten kennelijk dat de kortste route niet altijd de snelste is.
Als je een modelsysteem gebruikt, moet je uiteraard op een gegeven moment de
belangrijkste proeven herhalen voor de echte tuberculosebacterie.
Er zijn zes verschillende
eiwitsecretiesystemen in bacteriën bekend, die allemaal niet voorkomen in de tuberculosebacterie. Het systeem dat wij ontdekten, bleek inderdaad een nieuw
secretiesysteem te zijn en hebben we type VII genoemd. Dit systeem is
betrokken bij de secretie van veel verschillende PE en PPE eiwitten, bij elkaar
waarschijnlijk meer dan 100.
Even hadden we de droom dat
we met deze mutant een interessante
vaccinkandidaat in handen hadden. Hoewel
de in vitro infectie experimenten met macrofagen en zebravisembryo’ s dit beeld
ondersteunden, zagen we bij volwassen zebravissen echter een heel ander beeld.
Daar leidde de veranderde
immuunrespons niet tot een snellere uitschakeling van de tuberculosebacterie. Integendeel,
we vonden een enorme toename van het aantal bacteriën en ook een snelle
ontwikkeling van granulomen.
Een goedwerkend vaccin
tegen tuberculose zou natuurlijk mooi zijn, maar is wellicht een ijdele hoop.
Tuberculose is namelijk anders dan veel andere infectieziektes. Als
je bijvoorbeeld eenmaal mazelen hebt doorgemaakt ben je levenslang beschermd
tegen deze ziekte, daarom kun je tegen mazelen goed vaccineren. Zo niet bij
tuberculose, een doorstane infectie geeft nauwelijks bescherming. Het huidige tuberculosevaccin, BCG,
beschermt volwassenen dan ook niet goed tegen longtuberculose. Toch is men er nooit in
geslaagd om dit vaccin uit 1921 echt te verbeteren.
De consequentie hiervan is
dat de meeste vaccins wellicht niet
zullen werken omdat de tuberculosebacterie
juist activatie van het immuunsysteem nodig heeft.
Maar
hoe moeten we tuberculose dan
bestrijden? Wat in ieder geval gelukkig
wel werkt, zijn antibiotica.
***
Commentaar:
1. “Dierproeven zijn helaas
noodzakelijk om tuberculose te begrijpen.”
a) Let op “helaas”. Lippendienst
aan de beschaving. De bekende hypocrisie.
b) "in
vitro infectie-experimenten met macrofagen en zebravisembryo's": in
vitro?
c) Er zijn antibiotica, er is een vaccin. Wordt het nu
geen tijd om eens na te denken over alternatieven voor dierproeven?!
2. ”Het is mijn overtuiging dat
het gebruik van zebravissen een ethisch en wetenschappelijk verantwoord model
is voor tuberculose-onderzoek in muizen.”
a) “ethisch verantwoord"!
b)
Begrijp ik dit goed, dan gaat het dus eigenlijk weer om het genezen van muizen (nadat ze ziek gemaakt zijn).
